替比夫定片说明书
【说明书修订日期】核准日期:2007年02月14日修改日期:2007年9月4日         2008年4月14日         2009年1月4日
【其它内容】核苷类似物在单独或与其他抗逆转录病毒药物联合使用时，已经有乳酸性酸中毒和重度的肝肿大伴脂肪变性，包括死亡病例的报告。当慢性乙型肝炎病人停止抗乙肝治疗后，已经发现有重度急性肝炎发作的报道，包括素比伏（替比夫定）在内。对于停止抗乙肝治疗的病人的肝功能情况应从临床和实验室检查等方面进行严密监察，并且至少随访数月。如必要，可重新恢复抗乙肝的治疗（参见
【警告】）。
【药品名称】替比夫定片
【商品名】素比伏
【英文名】Telbivudine Tablets
【汉语拼音】Tibifuding Pian
【成份】活性成分:替比夫定化学名称:1-(2-去氧-β-L-呋喃核糖)-5-甲尿嘧啶化学结构式:分子式: C10H14N2O5分子量: 242.23
【性状】本品为薄膜包衣片，除去包衣后显白色至微黄色。
【适应症】替比夫定用于有病毒复制证据以及有血清转氨酶（ALT或AST）持续升高或肝组织活动性病变证据的慢性乙型肝炎成人患者。本适应症基于HBeAg阳性和HBeAg阴性的代偿性慢性乙型肝炎成年患者治疗1年后的病毒学、血清学、生化和组织学应答的结果。
【规格】600mg
【用法用量】成人和青少年（≥16岁）本品治疗慢性乙型肝炎的推荐剂量为600mg，每天一次，口服，餐前或餐后均可，不受进食影响。最佳治疗疗程尚未确定。肾功能受损者本品可用于有肾功能受损的慢性乙型肝炎患者。对于肌酐清除率≥50 mL/min的患者，无须调整推荐剂量。对于肌酐清除率<50mL/min的患者及正接受血透治疗的终末期肾病(ESRD)患者需要调整给药间隔（表1）。对于终末期肾病患者，应在血透后服用本品。表1替比夫定在肾功能不全患者中的给药间隔调整*ESRD:终末期肾疾病肝功能受损者对于有肝功能受损的患者无需调整替比夫定推荐剂量。
【警告】停止治疗后的病情加重在停止抗乙型肝炎治疗的患者中，已经发现有重度急性肝炎发作的报道。对于停止抗乙肝治疗的病人的肝功能情况应从临床和实验室检查等方面严密监察，并且至少随访数月。如必要，可重新恢复抗乙肝病毒的治疗。（参见
【不良反应】停止治疗后肝炎病情的加重）骨骼肌在开始治疗之后的几周到数月报告了使用替比夫定出现肌病的病例。使用这类药物的其他药物也有出现肌病的病例报告。使用替比夫定治疗的患者中有无并发症的肌痛（un*plicated myagia）发生的报告（参见
【不良反应】）。肌病定义为原因未明的持续性肌肉疼痛和/或肌无力伴随肌酸激酶（CK）升高，任何出现弥漫的肌肉疼痛、肌肉触痛或肌无力的患者均应考虑发生了肌病。在发生替比夫定相关的肌病患者中，CK升高的程度或时间并没有一致的规律。另外，接受替比夫定治疗的患者发生肌病的易感因素尚不清楚。建议患者出现原因未明的肌肉酸痛、疼痛、触痛或肌无力时及时就诊。如果怀疑发生肌病则应该中断替比夫定治疗，而如果诊断为肌病，则应停止替比夫定治疗。在使用这类药物的同时给予其他一些与肌病发生有关的药物，例如皮质类固醇、氯喹、羟氯奎、某些HMGCoA还原酶抑制剂、苯氧酸类衍生物、青霉素、齐多夫定、环孢素红霉素、烟酸和/或吡咯抗真菌药时，是否会增加发生肌病的风险尚不清楚。如果使用其它与肌病发生相关的药物进行伴随治疗，医师们应该仔细权衡可能发生的益处和风险，且应该监控患者出现任何原因未明的肌痛的体征或症状。曾报道核苷或核苷类似物单用或与抗逆转录病毒药物联用可导致乳酸性酸中毒和重度的肝肿大伴脂肪变性，包括死亡病例的报告。
【不良反应】临床研究中，已有约1,500 名受试者接受替比夫定治疗。评价不良反应主要依据关键性的007 GLOBE研究，本研究中有1367名慢性乙型肝炎患者接受替比夫定每天 600 mg (n=680) 或拉米夫定每天100mg (n=687)的104周双盲治疗。本研究中两组患者的治疗疗程的中位数为60周的数据分析结果显示（研究还在进行中），替比夫定与拉米夫定的安全性大致相似。表2按系统器官和发生频率列出了在007 GLOBE研究中，52周治疗过程中所记录的不良反应。发生频率定义为:常见（≥1/100；<1/10)、不常见（≥1/1,000；<1/100)和罕见（≥1/10,000；<1/1,000）。在每个发生频率的分组中，按照严重性降低的顺序排列。表2    007 GLOBE研究截至治疗52周时报告的替比夫定 600mg治疗慢性乙型肝炎患者的临床不良反应临床不良事件在临床研究中，替比夫定的耐受性普遍良好，大部分不良事件为轻度或中度，与替比夫定治疗无关。在007 GLOBE研究中治疗52周时，由于不良事件、临床疾病进展或缺乏疗效而停止治疗的患者在替比夫定组占0.6%，拉米夫定组占2.0%。不考虑与替比夫定治疗的相关性，经常发生的不良事件有上呼吸道感染（14%）、疲劳和不适（12%）、腹痛（12%）、鼻咽炎（11 %）、头痛（11 %）、血肌酸激酶升高（9%）、咳嗽（7%）、恶心和呕吐（7%）、流感和流感样症状（7%）、术后痛（7%）、腹泻和稀便（7%）、咽喉痛（5%）、发热（4%）、关节痛（4%）、皮疹（4%）、背痛（4%）、眩晕（4%）、肌肉疼痛（3%）、失眠（3%）和消化不良（3%）。不考虑与拉米夫定治疗的相关性，经常发生的不良事件有头痛（14%）、上呼吸道感染（13%）、腹痛（13%）、疲劳和不适（11%）、鼻咽炎（10%）、流感和流感样症状（8%）、血肌酸激酶升高（7%）、咳嗽（6%）、术后痛（6%）、恶心和呕吐（6%）、消化不良（5%）、腹泻和稀便（5%）、眩晕（5%）、咽喉痛（4%）、皮疹（4%）、肝区/右上腹痛（4%）、关节痛（4%）、背痛（4%）、发热（3%）、鼻液溢（3%）、ALT升高（3%）和瘙痒（3%）。接受替比夫定治疗的受试者发生肌酸激酶（CK）升高更为频繁。CK升高在两个治疗组中均有发生，但是52周替比夫定治疗组的CK中位数水平较高。72%的替比夫定治疗的患者和42%的拉米夫定治疗的患者发生1-4级CK升高，9%的替比夫定治疗的患者和3%的拉米夫定治疗的患者发生3-4级CK升高。大部分CK升高是无症状的，而接受替比夫定治疗的受试者的平均恢复时间比接受拉米夫定治疗的受试者要长。在出现1-4级CK升高的患者中，分别有8%的替比夫定治疗的和6%的拉米夫定治疗的患者发生了CK相关的不良事件1（在30天的窗口期之内），但不良事件的类型以及与CK升高的时间间隔并无一致的规律。在发生CK相关的不良事件的患者亚组中，9%的替比夫定治疗的患者随后中断或停止使用研究药物，并在中断或停用研究药物后恢复正常。不到1 %（n= 3/680）的接受替比夫定治疗的受试者被诊断为肌病伴随肌无力；这些患者也在停用研究药物后恢复正常（参见
【警告】骨骼肌）。1 包括的术语:背痛、胸壁痛、非心脏性胸痛、胸部不适、侧腹痛、肌肉痉挛、肌无力、肌肉骨骼痛、肌肉骨骼性胸痛、肌肉骨骼不适、肌肉骨骼强直、肌肉疼痛、肌筋膜疼痛症候群、肌病、肌炎、颈痛和肢端疼痛。ALT反跳的发生率，替比夫定组与拉米夫定组在治疗的前6个月内相似，但24周后替比夫定组的发生率低于拉米夫定，参见表3:表3    007 GLOBE研究中慢性乙型肝炎患者24周后ALT反跳分类分析ALT反跳类别1替比夫定600mg(n=680)拉米夫定100mg(n=687)ALT 升高 ≥基线的2倍且 ≥正常上限的2倍0.29%1.02%ALT 升高 ≥基线的3倍且 ≥正常上限的3倍0.15%1.89 %ALT 升高 ≥500 IU/L 且 ≥基线的2倍0.15%1.16%ALT 升高 ≥基线的 2倍和胆红素?基线的2倍 且≥ 正常上限的2倍 0 %0.44%24周到52周合计0.59%4.51%1 每名患者只能进入一种类别。在中国进行的临床研究的不良事件与007 GLOBE研究的结果类似。停止治疗后肝炎病情的加重当慢性乙型肝炎病人停止抗乙肝治疗后，已经发现有重度急性肝炎发作的报道。停止替比夫定治疗后肝炎病情加重的数据尚不充分（参见[警告]）。上市后临床应用以下不良反应基于上市后临床应用中的自发性报告，按照器官系统分类描述。因为该不良反应是来自数量无法确定人群的自愿报告，不能确切估计其发生频率。肌肉骨骼、结缔组织和骨组织:非常罕见横纹肌溶解的报告。
【禁忌】对替比夫定或其任何辅料过敏者禁用。
【注意事项】肾功能替比夫定主要通过肾脏排泄而消除，因此推荐对于肌酐清除率<50 mL/min的患者及正在接受血透治疗的患者调整给药间隔(参见［用法用量］)。此外，替比夫定与其它影响肾功能的药物合用可能会影响替比夫定和/或合用药物的血药浓度(参见［药物相互作用］)。对乙型肝炎的抗病毒药物耐药的患者尚无足够的对照性研究观察替比夫定治疗耐拉米夫定的乙型肝炎病毒感染者的疗效。替比夫定在体外对单一M204V突变的HBV病毒株有活性，但对有M204V/L180M 双重突变或单一M204I 突变的HBV病毒株无活性 (参见［药理毒理］药理作用)。 尚无足够的对照性研究观察替比夫定治疗耐阿德福韦的乙型肝炎病毒感染者的疗效。在体外，替比夫定对N236T突变的HBV株有活性。接受肝移植的患者替比夫定在接受肝移植者中的安全性及疗效尚不清楚。替比夫定多次给药与环孢菌素合用后，其稳态下的药代动力学未发生改变。对于接受肝移植的患者已经接受或正在接受可能影响肾功能的免疫抑制剂治疗（如环孢菌素或他克莫司），如果确定替比夫定治疗是必须的，则应该在治疗前及治疗中监测肾功能 (参见［药代动力...