盐酸氟桂利嗪胶囊说明书
【说明书修订日期】核准日期：2007年02月08日修改日期：2008年08月01日2009年06月16日2010年09月14日2011年01月11日
【药品名称】盐酸氟桂利嗪胶囊
【商品名】西比灵
【英文名】Flunarizine Hydrochloride Capsules
【汉语拼音】Yansuan Fuguiliqin jiaonang
【成份】活性成份:盐酸氟桂利嗪化学名称:(E)-1-[双(4-氟苯基)甲基]-4-(2-丙烯基-3-苯基)-哌嗪二盐酸盐。化学结构式:分子式:C26H26F2N2·2HCl分子量:477.42
【性状】本品内容物为白色至微黄色粉末。
【适应症】典型(有先兆)或非典型(无先兆)偏头痛的预防性治疗。由前庭功能紊乱引起的眩晕的对症治疗。
【规格】5mg/粒(以氟桂利嗪计)
【用法用量】1.偏头痛的预防性治疗-起始剂量：对于65岁以下患者开始治疗时可给予每晚2粒，65岁以上患者每晚1粒。如在治疗中出现抑郁、锥体外系反应和其它严重的不良反应，应及时停药。如在治疗2个月后未见明显改善，则可视为病人对本品无反应，可停止用药。-维持治疗：如果疗效满意，患者需维持治疗时，应减至每7天连续给药5天(剂量同上)，停药2天。即使预防性维持治疗的疗效显著，且耐受性良好，在治疗6个月后也应停药观察，只有在复发时才应重新服药。2.眩晕每日剂量应与上相同，但应在控制症状后及时停药，初次疗程通常少于2个月。如果治疗慢性眩晕症1个月或突发性眩晕症2个月后症状未见任何改善则应视为患者对本品无反应，应停药。
【不良反应】临床试验数据安慰剂对照双盲试验数据报告率不少于1%的不良反应两个安慰剂对照、平行双盲临床试验评估了本品的安全性(5-10mg/日)，500名受试者参与试验，其中247名患者使用本品，253名患者使用安慰剂。两个试验对受试者分别进行偏头痛和眩晕治疗。在这些试验中，本品组报告率不少于1%的不良反应(ADR)见表1.表1.在两个安慰剂对照、平行双盲试验中，本品组报告率不少于1%的不良反应机体系统/器官分类不良反应名称本品(5-10mg) (n=247)%安慰剂(n=253)%感染鼻炎4.01.6代谢和营养食欲增加4.02.0精神病性障碍抑郁4.50.8神经系统瞌睡9.31.2胃肠道便秘2.40.4骨骼肌和结缔组织肌痛2.40.8生殖系统和乳腺月经紊乱2.81.2乳房疼痛1.20.4全身研究体重增加11.32.8活性药物对照试验数据-报告率不少于1%的不良反应选用两个双盲活性药物对照试验来测定ADR发生率。这两个试验对476名受试者分别进行偏头痛和眩晕/偏头痛的治疗，每日给予受试者10mg本品。在活性药物的对照临床试验中，报告率不少于1%但未列在表1的不良反应见表2.表2.在两个双盲、活性药物对照试验中，本品组报告率不少于1%的不良反应机体系统/器官分类不良反应本品组(10mg/日)(n=476)%胃肠道胃部不适2.3全身及给药部位疲乏2.9安慰剂和活性对照试验数据-不良反应报告率少于1%的不良反应在上述两个临床试验的数据表中，报告率少于1%的其他ADR见表3.表3.在安慰剂或对照药物的临床试验中，本品组报告率小于1%的不良反应精神紊乱抑郁睡眠紊乱感情淡漠神经系统 斜颈 耳鸣 嗜睡 感觉异常 呆滞 烦躁不安 协调异常 定向障碍心脏 心悸胃肠道 肠梗阻 胃肠功能紊乱 口干皮肤及皮下组织 多汗骨骼肌和结缔组织 肌肉痉挛 肌肉颤搐生殖系统和乳房 月经潮次过少 月经过多 乳腺增生 月经紊乱 性欲降低全身及给药部位 全身浮肿 虚弱 外周水肿上市后经验上市后首次判定为氟桂利嗪不良反应的事件见表4。不良反应按自发报告率分类：很常见≥1/10常见≥1/100，且＜1/10少见≥1/1,000，且＜1/100罕见≥1/10,000，且＜1/1，000非常罕见＜1/10，000，包括个别病例。依据自发报告率，以下不良反应按发生率分类列于表4。表4.依据自发报告频率，氟桂利嗪上市后的不良反应按发生率分类精神病性障碍 非常罕见 失眠非常罕见 焦虑神经系统非常罕见静坐不能非常罕见运动迟缓非常罕见齿轮样强直非常罕见运动障碍非常罕见特发性震颤非常罕见锥体外系反应非常罕见帕金森氏综合征非常罕见镇静非常罕见震颤胃肠道非常罕见恶心骨骼肌和结缔组织非常罕见肌肉强直皮肤及皮下组织非常罕见红斑生殖系统和乳腺非常罕见乳溢
【禁忌】本品禁用于有抑郁症病史、帕金森氏病或其它锥体外系疾病症状的患者。
【注意事项】极个别病人在治疗过程中乏力现象可能会逐渐加剧，此时应停止治疗。请在推荐剂量下使用，医生应定期(特别是在维持治疗期间)观察患者，这样可保证在出现锥体外系或抑郁症状时能及时停药。如果在维持治疗时疗效下降，亦应停止治疗。由于可能引起困倦(尤其在服药初期)，驾驶车辆或操纵机器者应注意。本品可能会引发锥体外系症状、抑郁症和帕金森氏病，尤其是有此类病症发病倾向的患者如老年患者，所以此类患者应慎用。
【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠动物试验表明本品对生殖、胚胎发育、妊娠过程和围产期无任何危害。尚无人体妊娠期间使用本品的安全性资料。哺乳虽无本品随人乳分泌的资料，但用哺乳期狗做的试验表明盐酸氟桂利嗪可随乳汁分泌，其乳汁浓度较血中更高，故服用本品的妇女最好不哺乳。
【儿童用药】尚缺乏儿童用药方面的资料。
【老年用药】老年患者慎用。
【药物相互作用】当本品与酒精、催眠药或镇静药合用时可出现过度镇静作用。本品并不禁忌于使用β-受体阻断剂的病人。本品的药代动力学不受托吡酯影响。在本品和托吡酯(50mg/12小时)合用治疗期内，每隔12小时同服，观察到偏头痛患者体内氟桂利嗪的全身暴露量增加了16%；与单应本品的患者相比全身暴露量增加了14%。托吡酯的稳态药代动力学也未受影响。长期服用本品不会影响苯妥英，卡马西平，丙戊酸盐或苯巴比妥等药物的分布。使用此类抗癫痫药物治疗的癫痫患者体内本品的血药浓度较给予相似剂量的健康受试者低。本品与卡马西平、丙戊酸盐或苯妥英的血浆蛋白结合率不受影响。
【药物过量】基于本品的药理学特性，在过量服用时可能会出现镇静作用和虚弱，有报道个例超剂量服用的人(一次服用达600mg)出现嗜睡、激越和心动过速等症状。过量服用后1小时内，可以进行洗胃治疗。适当的情况下，也可以采用活性炭治疗。尚无已知特定的解救药。
【药理毒理】药理作用盐酸氟桂利嗪为选择性钙拮抗剂，可阻滞过量的钙离子跨膜进入细胞内，防止细胞内钙负荷过量，也可防止缺血缺氧时大量钙进入神经元，改善脑微循环及神经元代谢，抑制脑血管痉挛，血小板凝聚及血液粘滞度增高等，此外还有细胞膜稳定作用。本品脂溶性高，易透过血脑屏障。本品对心脏收缩和传导无影响。毒理研究本品的非临床中枢神经系统作用(如：镇静、唾液分泌和共济失调)仅当暴露量远远超过人体的最大暴露量时才观察到，与临床使用的相关性很小。对本品的安全性进行了一系列综合的非临床研究，包括：单次口服给药的毒性(小鼠、成年及幼年大鼠、豚鼠)、腹膜内(小鼠和大鼠)、皮下(小鼠和大鼠)、静脉(小鼠和大鼠)以及动脉内(大鼠)给药；重复口服给药的毒性(犬12个月和大鼠18个月多剂量的口服毒性)、静脉毒性(犬3个月和大鼠1个月)；口服给药的升值试验测试大鼠的和生育总体繁殖能力；大鼠、兔和出生前后大鼠的致畸性和胚胎毒性。对本品的致突变性进行了一系列广泛的研究，包括：鼠伤寒沙门氏菌的体外位点和/或基因突变试验、果蝇的伴隐形致死试验、人体内淋巴细胞的染色体畸变试验、小鼠的体内微核和显性致死试验。利用口服给药后小鼠和大鼠模型的寿命评估本品致癌性。单次口服给药的毒性试验(小鼠的LD50约为960-1896mg/kg；大鼠的LD50约为343-1935mg/kg)结果与人体的最大治疗剂量(对50kg的患者约为0.2mg/kg)相比，本品有很大的安全范围。大鼠和犬重复口服给药的毒性试验结果显示一些临床作用可能与过度的药理作用相关，但都是在远远超过药物治疗剂量时观察到的(按mg/kg计算约为人体最大治疗剂量的400倍)，且与临床使用的相关性很小。在生殖试验中，本品对生育无影响且无致畸性。在非常高的剂量下(按mg/kg计算约为人体最大治疗剂量的150-400倍)，胎儿毒性小于母体毒性。本品没有致突变性，也不是主要的致癌物。仅在小鼠体内达到毒性剂量水平时(按mg/kg计算约为人体最大治疗剂量的50-100倍)，才能观察到由泌乳素介导的轻度乳腺增生和肿瘤生成。在麻醉豚鼠的体内模型中，静脉注射给与总剂量为9.87mg/kg(按mg/kg计算约为人体最大治疗剂量的50倍)的氟桂利嗪，结果显示对QTc间期和心电图均无影响。
【药代动力学】本品吸收良好，口服后2-4小时血药浓度达到峰值，连续服用5-6周达到稳态。吸收氟桂利嗪经由胃肠道吸收良好(＞80%)，口服给药后2-4小时内达到血药浓度峰值。在胃酸降低的情况下(胃pH升高)，其生物利用度会适当下降。分布氟桂利嗪与血浆蛋白结合律＞99%。本品在健康人体和癫痫患者中均有很大的分布容积，前者接近78K/kg，后者接近207L/kg，说明本品在血管外分布广泛。本品能迅速穿透血脑屏障，在脑中的浓度比在血浆中约高10倍。代谢氟桂利嗪在肝中代谢为至少15种代谢物。其主要代谢途径为CYP2D6酶。消除氟桂利嗪主要以原形药及其代谢物的形式经胆汁随粪便排出。在给药后的24-48小时内，约有3-5%的剂量以原形药和代谢物的形式从粪便中排出，少于1%的剂量以原形药由尿排出。其终末消除半衰期是高度可变的，在大多数个体中单次给药后的变化范围为5-15小时。一些受试者在一个延长...