丙戊酸镁缓释片说明书
【说明书修订日期】核准日期：2007年01月08日修订日期：2008年03月05日
【药品名称】丙戊酸镁缓释片
【英文名】Magnesium Valproate Sustained Release Tablets
【汉语拼音】Bingwusuanmei Huanshi Pian
【成份】本品活性成份为:丙戊酸镁，化学名称:2-丙基戊酸镁。化学结构式:分子式:C16H30MgO4分子量:310.72
【性状】本品为白色或类白色片
【适应症】1、抗癫痫：用于治疗全身性或部分性癫痫，尤其是以下类型：失神发作、肌阵挛发作、强直阵挛发作、失张力发作及混合型发作以及部分性癫痫：简单性或复杂性发作；继发性全身性发作；特殊类型的综合征(West，Lennox-Gastaut)。2、抗躁狂：也可用于双相情感障碍的躁狂发作的治疗。
【规格】0.25g
【用法用量】适用于每天需要500mg丙戊酸镁控制病情的患者。本品口服每次250mg(1片)，每天2次，并遵医嘱，根据病情、血药浓度逐渐加量，最高剂量不应高于普通片的每日最高剂量。
【不良反应】(1)常见消化道紊乱〔恶心、胃痛)，多出现在治疗开始时，但是不需停止治疗，症状通常可在数天内消失。(2)肝功能异常发生时情况：极个别有报导严重肝损害甚至死亡，最高危的病人(特别是接受多种抗癫痫药治疗)是有严重癫痫发作的婴儿和3岁以下的儿童，尤其是那些伴有脑损害，精神发育迟缓和/或遗传代谢或退化性疾病，3岁以后，危险性明显下降，并随年龄增长而进一步下降，在大多数病例，肝损害在治疗头六个月里出现。可疑症状：临床症状是早期诊断的依据，特别是黄疸出现之前，出现下列症状应考虑到肝损害的可能，特别是那些高危病人。a．非特异性症状，通常突然出现，如乏力、厌食、嗜睡、思睡，有时伴有反复呕吐和腹痛。b．癫痫复发：应告诫病人(或患儿家属)，当有上述症状出现时，应及时报告医生，并立即进行临床检查及肝功能检查。观察：在治疗前应进行肝功能检查，在治疗头6个月内也应定期作肝功能检查，特别是高危病人，在一般检查中，反映蛋白合成的试验，特别是凝血酶原率最为相关。当确定在异常的低凝血酶原率，特别是伴有其它生化异常(纤维蛋白原和凝血因子明显减低，胆红素增加和转氨酶升高)需要停止治疗，作为预防措施，如病人同时应用水杨酸盐也应停用，因为这些药物的代谢途径是相同的。(3)神经功能紊乱，在丙戊酸类药物治疗期间，少数患者出现嗜睡或木僵，并导致一过性昏迷(脑病)，当治疗时，可单独出现或与癫痫发作同时出现，当剂量减少或停用时，这些症状会减少，这些病例常发现在联合治疗特别是用苯巴比妥或突然增加丙戊酸剂量之后。(4)短暂的和／或与剂量相关的不良反应已有报导：脱发，轻度姿势性震颤和嗜睡。(5)已有报导单纯性纤维蛋白原减少或出血时间延长，通常不伴有临床体征，此多发生于大剂量时(丙戊酸对血小板聚集第二期有抑制作用)。(6)血液系统：多为血小板减少，罕有贫血，白细胞减少或全血细胞减少。(7)偶有报导胰腺炎，有时导致死亡。(8)有报告血管炎。(9)无肝功能异常的单纯和轻度高氨血症时有出现，但不需要停止治疗。(10)也报告体重增加，闭经及月经紊乱。(11)偶有报导可逆或不可逆的听力丧失，但其因果关系尚未明确。(12)丙戊酸可引起皮肤反应，如皮疹。在某些病例有毒性上皮坏死溶解，Stevens-Johnson综合症，多形性红斑也有报导。(13)有单独报导，伴随丙戊酸治疗出现可逆性Fanconi氏综合症，但其作用机理未明。
【禁忌】1、白细胞减少与严重肝脏疾病者禁用。2、对丙戊酸类药物过敏者禁用。3、卟啉症禁用。4、有血液病、肝病史、肾功能损害、器质性脑病时慎用。
【注意事项】1、丙戊酸副作用发生，往往提示血浆丙戊酸浓度大于120μg／ml，故建议有条件的医院，最好进行血药浓度检查。2、孕妇、肝病患者，血小扳减少症病人慎用。在服药期间注意对症检查，如肝功能、血常规、血小板计数等。3、出现意识障碍、肝功能异常、胰腺炎等严重副反应时，应停药。4、用药期间避免饮酒，饮洒可加重镇静作用。5、停药应逐渐减量以防再次出现发作，取代其他抗惊厥药物时，本品应逐渐增加用量，而被取代药应逐渐减少用量。6、对诊断的干扰，尿酮试验可出现假阳性，甲状腺功能试验可能受影响。 7、可使乳酸脱氢酶、丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶轻度升高并提示无症状性肝脏中毒。血清胆红素可能升高提示潜在的严重肝脏中毒。8、在肾功能不全的患者应慎用，由于游离血清丙戊酸水平增高，因而需要减少丙戊酸的剂量。9虽偶有报导应用本品时常出现免疫异常，但是在系统性红斑狼疮的病人使用时，需要权衡本品的效益与危险性。10、偶有胰腺炎报导，因此当病人患急性腹痛时，在手术前，应查血清淀粉酶。
【孕妇及哺乳期妇女用药】癫痫妇女在妊娠期间接受丙戊酸治疗时伴随出现的危险如下：伴随癫痫和癫痫药出现的危险在接受抗癫痫治疗的母亲所生下的婴儿畸形的总发生率已证明高于一般孕妇(3％)的2～3倍，虽然有报导在多种药物治疗时，婴儿畸形率增高，但是与畸形有关的治疗与疾病尚未正式确定。最常见的畸形为唇裂和心血管畸形。突然中断抗癫痫药物治疗可能引起母亲病情加重和引起对胎儿不利作用。伴随丙戊酸出现的危险在动物，已证实在小鼠、大鼠及兔有致畸胎作用。在人类，接受丙戊酸钠治疗的妇女在怀孕前三个月出现畸形的总危险性并不高于其它抗癫痫药。已有报告面部畸形的病例。那些作用的发生率尚未完全确定。丙戊酸有引起神经管缺损的倾向，脊髓脑膜膨出，脊柱裂鼓等。这些不良作用的发生率估计为1-2%。纵观上述资料，如果妇女计划怀孕，要复习抗癫痫治疗的指征。应考虑补充叶酸盐。在妊娠期，丙戊酸抗癫痫治疗如果有效则不应停止，建议单药治疗，应使用每日最小有效剂量，分次服用。如果发现神经管缺损或其它畸形，应进行特殊的产前检查。新生儿危险性有报导妊娠母亲应用丙戊酸，新生儿出现出血综合征，出血综合征与血纤维蛋白过少有关，已有报告低纤维蛋白症且可能是致命的。低纤维蛋白血症可能伴随凝血因子减少而出现。这种综台症要与维生素依赖因子减少鉴别，后者是由苯巴比妥和酶诱导剂诱导所致。哺乳期丙戊酸在母乳分泌量是低下的，大约为母亲血清水平的1-10%。至今，新生儿期母乳喂养的婴幼儿尚未发现临床上的副作用。
【儿童用药】本品可蓄积在发育的骨骼内，6岁以下儿童应慎用。
【老年用药】同成人。建议采用每日最小有效剂量。
【药物相互作用】(1)饮酒可加重镇静作用。(2)全麻药或中枢神经抑制药与丙戊酸合用，前者的临床效应可更明显。(3)与抗凝药如华法林或肝素等，以及溶血栓药合用，出血的危险性增加。(4)与阿司匹林或双嘧达莫合用，由于减少血小板凝聚而延长出血时间。(5)与苯巴比妥类合用，后者的代谢减慢，血药浓度上升，因而增加镇静作用而导致嗜睡。(6)与扑米酮合用，也可引起血药浓度升高导致中毒，必要时需减少扑米酮的用量。(7)与氯硝西泮合用防治失神发作，曾有报道少数病例反而诱发失神状态。(8)与苯妥英合用时，因与蛋白结合的竞争可使两者的血药浓度发生改变，由于苯妥英浓度变化较大，须经常测定。但是否需要调整剂量应视临床情况与血药浓度而定。(9)与卡马西平合用，由于肝酶的诱导而致药物代谢加速，可使二者的血药浓度和半衰期降低，故须监测血药浓度以决定是否需要调整用量。(10)与对肝脏有毒性的药物合用时，有潜在肝脏中毒的危险。有肝病史者长期应用须经常检查肝功能。(11)与氟哌淀醇、洛沙平(Loxapine)、马普替林(maprotiline)、单胺氧化酶抑制药、吩噻嗪类、噻吨类和三环类抗抑郁药合用，可以增加中枢神经系统的抑制，降低惊厥阈和丙戊酸的效应，须及时调整用量以控制发作。(12)制酸药可降低本品的血药浓度。(13)拉莫三嗪：丙戊酸能减少拉莫三嗪代谢，需要时应调整剂量(减少拉莫三嗪剂量)。(14)叠氮胸苷：丙戊酸可提高血浆叠氮胸苷浓度导致叠氮胸苷毒性的增加。(15)FELBAMATE和丙戊酸联合应用时，可增高血清丙戊酸浓度，丙戊酸剂量应予以监测。(16)甲氟喹增加丙戊酸代谢并有引起惊厥作用。因此，在联合治疗时可能出现癫痫发作。(17)当与甲氰咪胍或红霉素同时应用时，血清丙戊酸水平可以增高(由于肝脏代谢等降低的结果)。(18)同时应用维生素K依赖性因素抗凝剂时，应严密监测凝血酶原率。
【药物过量】药物过量，血浆丙戊酸浓度＞120μg／ml，副作用明显增加，早期表现为恶心、呕吐、腹泻、畏食等消化道症状，继而出现肌无力，四肢震颤，共济失调，嗜睡，意识模糊或昏迷，肝功能异常，血小板减少，胰腺炎等，一旦发现中毒征象，应立即停药。对服药过量的病人医院应采取以下救助措施：消化道排空并保证有效的排尿和心脏呼吸检测。对非常严重的病人，必要时应对其进行体外透析。
【药理毒理】药理作用动物实验结果提示，丙戊酸镁具有抗惊厥、抗躁狂作用。其机理一般认为丙戊酸类药物使全脑或脑神经末梢GABA都升高，丙戊酸类药物及其丙戊酸代谢物，既抑制GABA降解，又增加GABA合成。毒理研究动物实验结果显示，丙戊酸镁对动物有致畸胎作用。
【药代动力学】本品为缓释片，服药后药物在体内缓慢释放，单剂量口服本品500mg后，达峰时间为14.0±6.5h；相对生物利用度为101%±6%；消除半衰期(t1/2β)为17.3±4.0h。多剂量口服本品500mg，每日2次，每次250mg，达稳态谷浓度约为52.87±11.03μg／ml。本品在人体内与血浆蛋白结合率高，可达85-95%，有效血药浓度为40-100μg／m1，超过120μg/ml时可出现明显不良反应。本品主要分布在细胞外液和肝、肾、肠和脑组织等。大部分由肝脏代谢，包括与葡萄糖醛酸结合和...